发布日期 2025-01-24 | B站 | YouTube
正文
大家好，2025年1月24日星期五，欢迎收看857期睡前消息，请静静介绍话题。
集采药争议与医生的身边统计学
最近关于药品质量的争议很多，但大多数停留在个人体验层面。今年年初，上海医学界政协委员集体提交提案，要求重视在药品集采政策下的疗效问题，领衔的委员是瑞金医院普外科主任郑民华——上海排名前几位的一线医生。但是，从网上公布的提案来看，几十个临床专家都没有提出明确的统计数据，全文一个数字都没有。后来郑民华医生接受采访，介绍集采药的问题，也只说了模糊的个人感受，原话是：
“抗生素过敏、血压不降、麻醉药病人不睡、泻药不泻或者量不够”
1月21日，国家医保局负责人带队，带着卫健委和工信部的干部，来上海找提案专家调研。督工你怎么看待上海医生的“身边统计学”？
医生用临床感受来表达自己的质疑，是符合工程规律的。因为在临床方面，提取可信数据的成本非常高，甚至接近药品研发本身的投资。因为大多数新药，从立项到上市，本来也是至少50%的资金花在临床试验方面，如果70%甚至80%的投资用于临床试验也不能奇怪。这样才能拿到可靠的数据。现在国际上开发一款可靠的新药，需要7到10亿美元；国内搞小分子药，至少也要两三亿人民币。所有的数据都按下限计算的话，2亿人民币乘以50%，那也起码要1亿人民币，才能严谨地宣布某种药物的疗效。如果只是测试仿制药是否接近原研药的效果，送检一次，平均成本明显高于500万元。所以，普通医生，哪怕是上海数一数二的医生，也不可能用个人资源全面评价集采药。如果要评价最新一批药品的效果，短期之内医生和普通人一样，都只能用“身边统计学”来做总结。
20个资深医生的共同感受当然未必准确，但对于国家医保局来说，已经是最近几个月最值得关注的工作反馈，值得重视。从过去几个月的舆论争议来看，核心矛盾是医保局自己是否对所有集采药，包括中成药，做过大范围双盲临床试验，有没有可靠的数据说服全社会支持改革。在“主张者举证”的规则下，反过来要求普通人，包括普通医生给出全面的论证，是不合适的。全面测试的成本高、周期长，媒体往往依赖于间接测试来探讨结论。1月20日，经济观察报采访了北京某知名中学的化学老师曹葵。因为曹老师在工作中感受到了药品更替带来的异常。曹老师表示，高中化学必做实验包括阿司匹林肠溶片检测实验。前两年实验所用的阿司匹林肠溶片更换了国产品牌之后，实验效果出现了肉眼可见的差异，无法继续表达化学课本要传授的概念。进而怀疑是不同品牌的阿司匹林质量有差异。
重做阿司匹林检测实验
督工，你怎么评价曹老师的实验结果？
把我们马前卒工作室全体成员都卖掉，也做不起最基础的药品临床试验。但中学化学实验的成本只有几百块，没必要用二手信息，我们自己做一遍，才能再来评价这次的争议。这里我先介绍曹老师的测试逻辑。按照2019版普通高中化学课程标准，高二化学必做阿司匹林肠溶片检测实验，实验目的是定性检测阿司匹林的有效成分——乙酰水杨酸中的羧基和酯基。检验酯基的方法，是乙酰水杨酸溶液中加入稀硫酸催化并且加热，得到水杨酸，然后再加入氯化铁。如果前面的操作和配料没问题，此时水杨酸含量较高，氯化铁与水杨酸会发生显色反应，呈现肉眼可见的紫色。按曹老师自述，2020到2021年，化学实验使用拜耳牌阿司匹林，实验一切正常。在阿司匹林水解之前，加入氯化铁并不会导致溶液出现紫色，说明原始的药片水杨酸含量很低。水解之后产生大量水杨酸，和氯化铁反应可以制造紫色，产生了明显对比。
这个实验的核心要素，就是水解前后的两种溶液有明显的颜色差异。由于价格原因，2023年学校开始购买国产阿司匹林肠溶片。曹老师发现，某些品牌的国产药，在催化水解前加入氯化铁，就有明显的紫色生成，和水解之后区别不大，消灭了实验的核心对比效果。今年1月初，曹老师用几款不同厂家的阿司匹林肠溶片做了实验，品牌包括南京白敬宇制药，京新药业，石药集团，拜耳，沈阳奥吉娜药业。其中前三家药企的阿司匹林通过了一致性评价，同时也中标了第十批国家药品集采合同。实验结果显示，拜耳阿司匹林的氯化铁显色效果最明显，差异最大，其他国产药品，尤其是京新药业的效果最差，怀疑原因可能是游离水杨酸过多。我们买到了曹老师用过的每一种品牌，按照高中教科书的要求，重做实验。首要目标是验证曹老师的结论，判断不同厂家的药品是否满足中学实验要求。
一 实验目的
阿司匹林药片的有效成分是乙酰水杨酸，为白色晶体，微溶于水。乙酰水杨酸中含有羧基和酯基两种主要官能团。其中酯基通过催化可以发生水解反应。水解后产生的酚羟基遇FeCl~3~溶液产生显色效果。本实验将研磨各厂家的药品成为粉末，制作溶液，在催化水解前后，分别加入FeCl~3~溶液，观察是否有明显差异，是否能对中学生解释酯基的化学特征。
二 实验步骤
(1)样品处理：
将5种不同品牌的阿司匹林片按照每片有效成分含量取最小公倍数配制样品（取阿司匹林有效成分满100mg，1片或4片）。将药片研碎后粉末放入100ml水中配制成阿司匹林溶液，搅拌1分钟后静置10-20分钟，待其沉淀。
(2)阿司匹林片中酯基官能团的检验
每种药品的溶液样品，在1号和2号试管中各装入2毫升上层清液。向1号试管中滴入2滴饱和FeCl~3~溶液，静置10秒。观察并记录现象。向2号试管中滴入2滴1摩尔/升稀硫酸，振荡30秒，加热30秒，加入5滴饱和NaHCO~3~溶液并振荡。再向其中加入2滴饱和FeCl~3~溶液并振荡。重复操作得到对比溶液，观察并记录现象。
| 品牌 | 南京白敬宇 | 京新 | 石药集团 | 拜耳 | 奥吉娜 || ---- | ---------- | ---- | -------- | ---- | ------ || 1 | ++ | + | ++ | - | - || 2 | ++++ | +++ | ++++ | +++ | ++++ |
其中有三支试管溶液明显偏浅，怀疑是氯化铁没有充分反应，所以将试管内阿司匹林溶液由2毫升增加至4毫升重做实验，得到最终结果。刚才做实验的同事，曾经在美国阿拉巴马大学学习化学和生物。正式录制节目之前，他用了一整天时间考虑流程，排除干扰因素，我认为我们的实验结果是比较踏实的。
这是一个定性实验，而不是定量实验，这些试管的目视颜色就是成果，可以得出三个结论：
A，催化水解之前的5种溶液样品，加入氯化铁之后，目视观察，2种紫色比较明显，3种紫色不明显。说明2种药品不需要水解，已经含有较多水杨酸杂质，或者其他造成显色反应的杂质。B，排除氯化铁自身颜色影响之后，所有溶液样品经过催化水解，都会因为加入氯化铁而产生更明显的紫色。如果标准是配合中学化学实验，五种药品都是合格的。C，拜耳阿司匹林并没有对所有国产药产生绝对优势。石药集团和南京白敬宇的水杨酸杂质可能确实更多，但沈阳奥吉娜表现和拜耳基本一致。国产进入集采的京新药业产品，在曹老师的实验中效果最差，但我们观察下来，水解前紫色并不深，比拜耳和奥吉娜明显，但与石药集团、南京白敬宇产品相比，更浅一些。
阿司匹林简史与辅料技术
实验的门槛并不高，欢迎各位观众也来做实验。这里我解释一下中学实验产生社会影响的原因。
阿司匹林最早的表现形式是柳树皮，公元前就有人发现，柳树皮里面的某种物质，有止痛退烧效果，后来确定是水杨酸。水杨酸有抗凝血作用，副作用是刺激胃部，可能引起胃溃疡、胃出血。为了缓解这个问题，法国化学家葛哈特1853年合成乙酰水杨酸，也就是阿司匹林。1897年德国拜耳公司开始量产阿司匹林。健康人的胃排空时间大约是2小时，乙酰化的效果，就是2小时内不水解或只少量水解，减少对胃部的刺激，等药物进入肠道之后再释放水杨酸，被人体吸收。反过来说，如果乙酰化工艺不完善，阿司匹林片含有未被乙酰修饰的纯水杨酸，就会刺激胃部，影响药效，限制某些患者使用。中国每天有几千万人使用阿司匹林，任何微小的质量波动，都可能影响全民健康水平。所以，在医保局缺乏足够实验结论的背景下，一个定性的简单实验也能产生舆论冲击。
阿司匹林并不是高科技产品，而且已经出现快两个世纪了，为什么不同的品牌产品之间还有差异？
大多数行业的大多数商品，如果只考虑单一的主要功能，都可以用三分之一或者更少的成本造出来。所以很多人喜欢到1688这一类企业网站去采购工业物资，替代民用商品，享受明显的差价。但是，作为一个曾经的土木工程师，我劝各位要相信墨菲定律——从长期来看，最不可思议的错误也会发生，再小概率的使用场景也会出现。企业可以在工厂里强调劳动纪律，在车间里做常态化检查，能容忍一些相对暴露的风险，让员工近距离操作可能伤人的设备。但企业不可能深入每一个家庭，不能随时纠正用户的错误使用方式。所以，正常销售的商品，在主要功能之外，必须有足够的包装、有各种防破坏设计，有各种看起来愚蠢的提醒，保证用户除了启动主要功能之外，什么都不能干，干了也可以用免责声明推掉责任。这样的商品才敢上市。药品直接进入人体内部，产生严重后果的时候，往往已经没有机会挽回了。
所以，制药企业除了要制造产生药效的主要成分，往往还要花几倍的成本去生产辅料，控制主要成分的释放与吸收，避免副作用失控。比如说，大多数重量以克计算的药片，有效成分往往以毫克计算，其余的重量，主要是保护有效成分，控制药片溶出的惰性物质。还有一些辅料影响药物转运体和代谢酶，改变药物的药物动力学和药效学。对于成熟药品来说，这些辅料的设计和使用，才是制药的核心技术。比如说，维生素算是使用最普遍，原理最清晰的药品。但德国化工巨头巴斯夫还是能在维生素上赚到准垄断利润。原因是巴斯夫拥有很多辅料，工艺和配方的知识产权。最近巴斯夫申请的专利包括微胶囊技术，可以提高脂溶性维生素，特别是维生素 A 和 D 的稳定性和保质期，提高维生素在体内的运输和吸收效率。现在国产的大多数维生素，和巴斯夫相比，差距就在辅料专利方面，或者购买巴斯夫的辅料产品，或者就生产吸收效率更低的药片。
对于消费者来说，购买维生素的成本不算太高，但如果为了保持吸收量多吃，不仅要浪费时间成本，还有其他风险，还不如多花点钱==买使用巴斯夫原料的高档产品==。所以巴斯夫能够继续借着成熟的维生素赚钱。回到阿司匹林的话题，由于水杨酸的副作用，肠溶片对析出曲线有严格要求。目前即便是国产仿制药，做肠溶衣的辅料还是需要进口。另外，生产工艺决定了阿司匹林片剂中残留的水杨酸杂质含量。由于制剂中总要包含一点水，储存过程中也可能吸水，阿司匹林可能自发水解得到水杨酸。高质量的辅料，就能保证药品的稳定性，控制水杨酸杂质水平。所以，对于成熟的常见药品，的确不能掉以轻心。如果只是按照主要成分的生产成本去控制价格，药厂就可能降低辅料成本，影响实际的药效。这是曹老师的实验激发舆论的主要原因。
定性实验的边界与官方责任
督工你认为今天的实验严谨吗？
一个完全脱离人体反应的定性实验，在医药领域，不配用“严谨”来形容。我们的目的不是做一个可以找缺点的完整论述，而是想提供一个只能找亮点的局部验证方案。曹老师的实验产生影响之后，很多人已经从实验流程角度做了批判。比如说，很多人都指出，氯化铁显色反应很敏感，只需要溶液中含有10的负4次方摩尔每升的酚羟基就能显色。用来分析杂质并不合适。我们吸收了各个平台上的意见，相比曹老师原版的实验方案，我们更加严格地控制变量，统一了实验样本的阿司匹林含量，统一了震荡和加热时间，明确了催化剂显色试剂的使用量。但这依然是定性实验，而且是结论模糊的定性实验，我们甚至不能证明显色杂质就是水杨酸。拜耳制药的技术路线和中国某些药厂有所不同，国产药物可能含有酒石酸一类杂质，影响实验结果。
如果一定要说我们的实验能证明什么，我只能说两点：1，不同品牌的阿司匹林，物理和化学性质有不难验证的差异。2，因为阿司匹林是成熟的小分子产品，差异很有可能和辅料、工艺相关。但是我也理解媒体和普通人对这个定性实验的关心。过去只有少数人能看病报销的年代，拥有特权的少数人敢去医院就已经有优越感，没有特权的人不关心医药水平，所以药品质量问题很难成为全民话题，食品安全和治安问题才能引发全民关注。现在因为职工医保的参保人数已经接近4亿，接近成年人口的40%。有病就对症吃药，不再是少数人的特权，而是大多数人的基本生活方式。几亿普通人派医保局替自己采购药物，当然要在乎药品的可靠性。过去几年，医保局主动发起了对现有秩序的改造，通过集中采购要控制医保资金的消耗。但是，按照中国人的惯例，或者说按照全世界的惯例，主动改变秩序的一方，应该去证明自己的行为是对的。
药品集采政策实施到今天，累计省下了几千亿资金，这当然是好事。但医保局也不是全无回报，至少被承认了显著的政绩。上一任医保局长胡静林，现在已经是税务总局的局长兼书记，从副部级变成了正部级。所以，医保局也有义务证明几千亿资金政绩的可靠性。如果从中拿出几百亿做公开的对比测试，无论是全面检验还是随机抽查，都可以明显提高人民群众的信任感，方便以后继续推行集采工作。医保虽然是国家事业，但性质还是保险，和其他保险公司一样高度依赖于普通人的信心。如果信心足够，就算暂时账目上亏损，寅吃卯粮，也能保证当下的现金流，获得翻身机会。如果信心不足，就算资金充足，也会刺激普通人逃避社保，造成不可控的挤兑效果。回到阿司匹林事件，我们在设计实验之前，就知道实验的说服力很有限。为此，我们还联系了几家高端实验机构，考虑过付一笔费用，用液相色谱仪检测，做出符合《药典》程序的结论。
但很遗憾，因为临近春节，几家机构都要过一两周才能排期，所以我们暂时放弃了。如果这个话题持续保持热度，如果本期节目得到足够的转发和点赞，我们春节后可能会进行更严谨的实验。但无论如何，媒体实验只能是官方实验的补充，只能是“抽查的抽查”。媒体可以去验证官方实验的公信力，但无论如何不能替代官方机构建立公信力。现在媒体热点集中在一个中学水平的实验上，恰恰说明官方的测试力度远远不够。所以，无论实验结果如何，我们都坚持本期节目开始提出的观点——严谨和全面的实验，责任在医保局。包括中成药在内，所有的集采药品，至少要接受随机抽查的大样本临床检验。只要医保局能建立公信力，哪怕抽查结果证明，有限降低药效才能省下足够的钱，让医保资金保障兑付，人民群众也未必不能接受。但如果人民群众和医保局开始相互猜疑，无从化解。我们媒体可能还要做更多的实验，得到更多的热点流量。
作为一个大病初愈的患者，作为一个去医院越来越频繁的中年人，我希望医保的公信力越来越高，医疗方面的热点越来越少。857期节目到此结束，感谢各位收看。现在距离春节还有一周时间，我们的大多数存稿已经在我肺炎期间用掉了，我也希望忙了一年的同事有足够的休息时间，所以，春节前后，我们可能会降低更新频率，希望各位观众谅解。我们下期再见！
附录
信息来源
- 郑民华引文「抗生素过敏、血压不降、麻醉药病人不睡、泻药不泻」与 BBC 报道 引述一致
- 化学老师曹葵（人大附中）、2025-01-20 经济观察报采访属实（新浪财经、楚天都市报）
已核对
- 核实：官方文件名为《普通高中化学课程标准（2017年版2020年修订）》（教育部2020年6月印发），不存在「2019版」课程标准；「2019版」或系口播将2019年人教版新教材与课标混称，口播原话无法确认，维持原稿。（来源 中国政府网）
- 核实：制剂与仿制药一致性评价的通行术语为「溶出曲线」（dissolution profile，国家药监局政策解读亦用此词），「析出曲线」属术语误用；此前校对注记音频听感为 xī-chū，无法确认原话，维持原稿。（来源 中国政府网）
- 核实：Charles Frédéric Gerhardt（1816–1856），1853年首次合成乙酰水杨酸，事实无误；中文维基百科作「格哈特」，文献亦通译「热拉尔」，「葛哈特」为仅一字之差的可接受音译，口播原话无法确认，维持原稿。（来源 维基百科）
待核对
- 「有限降低药效才能省下足够的钱」——表述存疑
- 「10的负4次方」「500万元」两处数值与原稿不一致，已按音频还原，请维护者对照原始文献/报道定夺。
- 「2019版课程标准」「析出曲线（音频听感为 xī-chū，支持原稿）」「葛哈特译名」「有限降低药效」
睡前消息知识库