发布日期 2022-08-21 | B站 | YouTube
正文
大家好，2022年8月21日星期日，欢迎收看第474期睡前消息，请静静介绍话题。
阿兹夫定与煤老板投资
7月25日，国家药监局发布公告，附条件批准河南真实生物阿兹夫定片增加治疗新冠肺炎适应症的注册申请。8月9日，国家卫生健康委与国家中医药管理局将阿兹夫定片纳入第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。8月13日，海南将阿兹夫定片临时纳入医保支付范围。督工，你怎么看待这款进展迅速的国产抗新冠口服药？阿兹夫定不是新药，2009年就是有专利的化合物，2013年作为药物进入研发流程。它是一种核苷酸类抗病毒药物，治疗目标是对抗艾滋病。原理是通过冒充RNA合成底物，让病毒RNA合成错误，抑制病毒的复制。这恰好和最近几年新冠病毒的传播原理有一定互动。新冠病毒的传播方式，是利用RNA依赖性RNA聚合酶，从RNA单链直接合成新的RNA。
而合成RNA的原材料是核糖核苷酸，也就是我们说的底物。在宿主细胞内，阿兹夫定这一类药物伪装成天然核苷，通过活化酶催化，在RNA合成期间嵌入病毒RNA，阻断向3′端羟基加入核苷酸的过程，最终打断RNA链合成，阻止病毒复制。阿兹夫定的实际发明人为郑州大学副校长兼化学系教授常俊标。2009年，常俊标取得了化合物专利。但现在阿兹夫定的生产和常教授已经没有直接关系了，因为早在2011年，常教授就以4000万元的价格把阿兹夫定专利卖给了王朝阳的公司，也就是后来的真实生物公司。王朝阳是来自河南平顶山市的煤老板，在接触常教授之前，他的主要经营范围是房地产、煤炭、焦油深加工。但这也很符合药物开发逻辑，因为找到一种有价值化合物，并不等于能立刻批量生产，必须投入大量资金验证生产流程，搭建生产线。从原理到生产工艺，距离远远大于教科书和高考压轴题的落差。
而且就算找到了生产技术，社会接受这种物质为药品，还需要严格的验证流程，证明药效、证明毒性、探讨药品对不同人群的影响。这方面消耗的资金，可能又是搭建生产线的好几倍。如果没有资本介入，科学家几乎不可能靠自己把实验室成果变成实用药品。以上说的流程，都只说了最理想的结果。一般来说，就算有足够资本投入，也不一定能找到低成本的生产方式，更不一定能拿出足够的数据说服监管部门。更大的概率是卡在某个阶段，所有投资打水漂。所以，我非常理解中国的制药企业都喜欢开发中成药，借助中药的神秘光环，它们可以跳过很多研发和验证流程，最起码也可以降低开发成本，提高通过率，最后去医保资金圈钱，获得稳定的回报率。像阿兹夫定这种化学成分清晰的新型现代药物，既没有神秘光环，也没有政治正确，资本必须承担巨大风险才有可能在多年之后得到回报，所以很难拿到投资。
比如说，国企和政府资金往往不愿意分担开发风险，金融市场上大多数资金想赚快钱，受不了漫长的开发周期，煤老板和科学家这个组合看似荒谬，实际上是个很合理的搭配。但是常俊标教授的专业是化学，只能给出基本原理，不熟悉现代药品的生产开发流程，所以王朝阳老板又拿出一大笔钱，每个月都去美国，从全世界最先进的医学和生物学体系挖人才，组建自己的生产和科研团队，想做一种治疗艾滋病的神药。比如说，默沙东公司前首席研究员党群目前就在真实生物公司做总裁和首席商务官。另外一位核心专家是药理和医学双博士郭昌月，他在默沙东长期从事大分子研究和临床医学研究，现在给真实生物公司做副总裁兼药物研发部主任。王朝阳还挖了纽约大学有机化学博士李磐，曾任美国渤健（Biogen）公司研究员，美国可生尚（Consensus）制药公司资深科学家。
最后我必须提到杜锦发博士，来自美国吉利德公司，拥有23年新药研发经历，参与过丙肝神药索非布韦的开发，目前担任真实生物执行董事、董事长、首席执行官兼首席科学官。这里我要插一句，作为一个天生携带乙肝病毒的人，我一直关注肝病的医疗技术。2013年美国吉利德公司开发出索非布韦，不用配合干扰素，直接根治绝大多数丙型肝炎，这是几百年后也能记入历史的科技进步。王朝阳砸钱在吉利德的丙肝药物团队挖人才，还让杜锦发博士直接当了董事长，这说明他是真心想投资科研。无论他的真实目的是赚钱、是救中国人、还是提升中国产业水平，王朝阳都会因此在历史上留名，改变煤老板群体的社会形象。
十年研发一朝获批
2013年，真实生物公司拿到批文，启动阿兹夫定治疗艾滋病的一期临床试验。在这些药学专家的共同努力之下，阿兹夫定2021年通过了三期临床实验。
到这个阶段为止，王朝阳基本靠自己的钱支撑，科研投入可能超过十亿人民币。2021年7月，阿兹夫定获批上市，成为合法药物，真实生物公司的化学药生产能力提升到每年3亿片，终于能凭借科研成果融资了，公司的估值达到了几十亿。这时候正好新冠肺炎病毒出现，阿兹夫定根据类似的原理，从艾滋病转入新冠肺炎领域，属于老药新用，可以利用之前针对艾滋病的三阶段临床试验成果，所以可以跳过一期二期，直接进入三期临床试验。这里我们要对睡前消息往期节目中提到的很多款号称或者实际获批能够治疗新冠的药物进行比较：一号选手连花清瘟，属于传统中药，不经过现代药物有效性评价体系，直接进入临床应用。二号选手千金藤素，是传统草药有效成分进入现代药物有效性评价体系，验证了一定的白细胞增生效果，证明了中医现代化的可能性，但在新冠肺炎方面，只能说做出了有益的探索。
现在到了三号选手阿兹夫定，中国人开发的原创化学物质通过了现代药物有效性评价体系，而且也独立开发了生产工艺，这证明中国人不靠玄学消耗医保资金，不靠神秘主义光环降低标准，不仿造专利过期的美国原创药方，也能做出自己的现代小分子药物。2021年217期节目，睡前消息工作室分析中美抗癌药物价格战，当时我们说，由于基础薄弱，中国错过了上个世纪80年代的化学药研发高峰期，所以大多数中国药企选择在专利过期后制造仿制药，根本不敢投资开发原研药。进入21世纪20年代，中国实现了工业化，也培养了足够多的高技术人才，在大分子生物药这个新的赛道上逐步追上了美国的脚步，甚至逼迫美国头部药企默沙东主动打价格战。现在阿兹夫定开发成功，说明中国药企逐步补上了过去的缺口，在小分子化学药的原创研发领域也能追赶世界先进水平。这是可以类比中国独立开发歼10战斗机的科研里程碑，值得所有人关注。
回头再看我们的老朋友连花清瘟，当初号称是为了对付2003年非典型肺炎开发的传统药方，到了2020年，没有任何客观指标验证，根本说不清楚任何背后的药效原理，就被推出来治疗新冠肺炎，在科学逻辑方面，比阿兹夫定不知道低了多少个层次。而且在大多数感冒药限制销售的同时，连花清瘟可以随便卖，消耗各地医保资金和财政资金，向全国疫区发放，占用了本来可以用于科研原创的上百亿资金。这种企业的存在，就是中国生物-医药产业落后的核心原因。和院士吴以岭相比，煤老板王朝阳就是中国医学界的希望之光。王老板要是遇到以岭医院的头目贾振华，跟他握个手都算自降身份。
与辉瑞药尚无对比依据
阿兹夫定用于新冠肺炎，和之前辉瑞的口服药相比，效果会更好吗？
从公开文件中可以看出，阿兹夫定把临床改善和核酸转阴时间作为自己的实验研究终点。和控制组10%的康复率相比，阿兹夫定有效性提高到40%，把康复率提高了三倍。很多人已经开始拿阿兹夫定和辉瑞口服药相比较了。但是，目前阿兹夫定和帕克斯洛维德两种药物入组条件不一样，主要终点不一样，现阶段我只能说无法对比。阿兹夫定在巴西的三期临床试验的入组条件是18岁或以上，96小时内核酸检测阳性，出现症状和纳入实验时间不超过14天，符合卫生部分类的中重度住院患者。阿兹夫定在中国的试验入组条件则是18岁以上，核酸检测确诊阳性，从首次核酸检测阳性到随机分组的时间不超过4天。与之相比，辉瑞口服药2-3期合并试验入组标准是18岁及以上，确诊为新冠病毒感染，病情进展到严重疾病的风险更大的非住院患者。
再说主要终点，阿兹夫定在中国的临床试验，主要终点设定为第7天和第14天的病毒载量下降幅度。而辉瑞口服药的试验主要终点是与新冠病毒相关的住院或因任何原因死亡的参与者比例。因此两种药物不具备直接的可比性。更重要的问题是，公开领域看不到阿兹夫定的三期临床实验论文。目前仅有一篇披露出来的阿兹夫定论文是随机分组开放标签的，样本总数只有20人，几乎没有讨论价值。
那如果不和辉瑞对比，只看自身的数据，阿兹夫定口服药的水平怎么样？
目前网络上对阿兹夫定的质疑声音主要有三点，都有一定道理，但不足以否定阿兹夫定的成功。第一点是质疑样本不足，阿兹夫定，两个披露的三期临床试验样本量分别只有342和180，和辉瑞的实验样本差了几倍。第二点是质疑副作用，阿兹夫定的艾滋病用药说明书中提到过【生殖毒性】，被认为不适合作为新冠肺炎通用药物。第三点是质疑财务操作黑幕。从三期临床实验结束到批准上市，再到公司IPO和药品纳入医保，速度太快了，信息披露不足。首先看第一个问题，样本量不足。
药物实验所需要的样本量取决于3个因素：
第1个是我们想要的"统计信心"，也就是说我们想要在多大程度上避免假阳性和假阴性。第2个因素就是"主要终点"在未经过治疗的人群中的发生概率，这个概率越低，所需要的样本量就越大。第3个就是我们"关心的药效"。被认为有意义的药效"越大"，需要的样本量就越少。比如说，我们想观察到一个药物是否把相对死亡率降低了1%，就需要很大很大的样本量。但是我们只想看到一个药物是否把相对死亡率降低了80%，那我们就只需要很少的样本量。综合以上3点，辉瑞帕克斯洛维德实验比较关心新冠感染者的死亡率，这是一个小概率事件，因此需要超过2000的样本量才能证明。而阿兹夫定关注的主要终点是感染者转阴，转阴这个事件不管有没有药品干预，概率都比死亡大得多，因此需要的样本量也小。
三期临床只有300个样本，不能简单地说阿兹夫定样本不足，只能说如果有条件，应该基于中国市场规模，开展样本量更大的多中心研究。第二个问题，阿兹夫定治疗艾滋病的时候有毒性。首先，之前证明的生殖毒性主要出现在围产期，但是围产期孕妇本来也不推荐使用核苷酸类似物类药物。其次，根据雌性小鼠实验，毒性数据换算到人类孕妇是每天12.5毫克，高于每天5毫克的治疗用量。之前阿兹夫定治疗艾滋病说明书也指出，药物还没有对孕妇，儿童和老年患者进行用药研究，这三种人群原则上应该慎重使用。以后还应该进一步对比药物风险和药物的效果。至于说第三点质疑，在三期实验论文还没有披露的时候就把药物纳入医保范围，的确是有操之过急的嫌疑。不过这种操作有先例，辉瑞口服药也是在二三期合并实验结束后紧急授权上市使用。
现在中国经济恢复的一个基本前提，就是让普通人不再担心新冠疫情，考虑到经济停滞也会制造大量的额外死亡，提前批准药物有附加条件投入使用也是合理的选择。我们不排除投资方希望快速IPO回收资金推进了药物审批的可能性，但是这还需要更多的证据。无论如何，我们都希望国产原创的小分子化学药能站住脚，所以应该尽快在后续使用中，完善阿兹夫定四期临床实验的数据。毕竟瑞德西韦此前也在二期临床被寄予厚望，但是在大样本三期临床实验的时候拿不出漂亮数据。除了阿兹夫定之外，中国生物医药公司还有多个平行的抗新冠药物正在推进。这里面比较值得关注的是君实生物正在研发中的VV116。它被认为是口服瑞德西韦改良产品，科研团队给瑞德西韦的代谢产物GS-441524添加重氢，产生更强的碳-氘键。希望氘化药物产生疗效、代谢或安全性方面的优势。
和阿兹夫定相比，VV116的论文和实验数据公开度更高，也更方便公众查询和理解。在公布的论文中查询VV116的三期临床实验数据，我们可以发现，实际入组822例患者，试验组接受VV116治疗，对照组接受常规抗病毒治疗，VV116的数据明显更好。阿兹夫定的信息公开如果能做到VV116的地步，那技术和财务方面的质疑一定会更少。总的来说，阿兹夫定有不错的成功期望，但在药物开发方面，《让子弹飞》的一句台词还是有道理的，好人就该被枪指着。只有正面应对科学质疑，让质疑的意见充分开火，原创药物才能证明自己刀枪不入，有资格保护人类的健康。煤老板在产业升级方面做得不错，那就更应该接受科学检验，给自己争一个无可置疑的历史地位。
再踩以岭药业两脚
这个话题说到最后，我还是要例行踩两脚以岭药业，以及中国绝大多数中成药企业。
煤老板投资开发的阿兹夫定的确存在很多问题，但起码他敢下场公平较量，接受其他人乃至美国企业的正面挑战，到目前还没有倒下，这就是了不起的进步。煤老板搞产业升级，做出里程碑式的成就，当然是好事。但中国在煤老板之外，还有更多的企业，更多的资本可以投入产业升级，为什么他们没有做出中国原研小分子药的样板呢？这才是我们应该考虑的问题。前面我说"好人应该被枪指着"，但没说坏人不应该被枪指着。阿兹夫定要接受严格的检验，其他企业抢了医保市场，占了产业升级的资金，那就更应该被推到机枪下面扫射，看看到底是一辆坦克，还是念了几句咒语就出来唬人的江湖卖艺把式。之前我介绍过，吴以岭院士平生最得意的成就，就是"络病理论"，以岭药业每年都会砸钱开"国际络病学大会"。昨天8月20日，在第18届国际络病学大会上，钟南山说：
"到目前为止，没有一个药能够被证实对新冠肺炎有预防作用。"
回头再看425期睡前消息，标题是《雇一万个推销员，连花清瘟也不预防新冠》。当时我查了以岭药业自己的年报，指出以岭药业有3000人搞生产，1万人搞销售，根本不是个制药企业，而是纯粹的销售企业配一个生产车间。425期节目谈连花清瘟胶囊预防新冠的作用，是因为以岭药业4月20日发布的官方文件：《石家庄以岭药业股份有限公司发布关于近期网络舆情相关问题的情况说明》。我把这份文件权且看做以岭药业对我的正式答复。在文件中，以岭药业自称，2021年，有明确论文证明，连花清瘟对新冠肺炎有预防作用。425期节目，我们首先分析了论文的可信度。论文在设置了各种各样有利于论证连花清瘟药效的荒谬条件之后，做出了P值0.0485的擦边球结论。而且论文的发表刊物，是一个专门收中国钱，替中国医生发职称论文的外国山寨杂志。
以岭药业拿这种论文出来，是以官方名义推荐，用来托自己的股价的。现在钟南山在以岭药业自己召开的大会上公开划清界限。我很期待看看明天以岭药业的股票是涨还是跌，从涨跌大致就能判断中国医药产业将来发展的趋势了。
接下来我继续引用钟南山昨天的发言：
"不管是西医研究还是中医研究，最后都是要证明药物、技术和方法是否有效的、安全的。所以，无论用什么学说、用什么理论来解释，最后的检验还是有效性和安全性。而只要是有效的、安全的药物和技术就是科学的、可信的，可以推广的。"什么时候中国药企都在同样标准下接受市场和监管机构的考验，中国的生物医药技术就有超过美国的希望了。现在中国大学生天天骂"生化环材"是"天坑专业"，但是从市场上中成药的销量和保健品的市场规模看，中国本来不应该这么缺生物医药研发资金。这说明，如果不用类似的标准去衡量中药，还是允许神秘主义光环降低药品检验门槛，那就等于宣布假钱和真钞有同样的购买力，必然在研发资本市场产生"劣币驱逐良币"的效果。以岭药业这种企业的股票如果不跌到5块钱，各位生化环材的研究人员就不会有体面的工作。
今天的医学话题基本说完了，感谢专业的观众顾问对我们提供的统计学和流行病学分析与帮助，也希望更多的观众通过qq群和微信联系我们，指出我们的不足。另外前几期节目，总有观众在评论区留言，说看到最后忘了投币，建议我们加一个提醒观众投币点赞的环节。这里我要纠正一下，你能说忘了投币，那就是没忘，所以还是请提高投币积极性吧。另外，对于睡前消息来说，转发比投币更有价值，希望各位观众帮我们把节目推给更多的人。接下来分享几条近期简讯。
经济大省要勇挑大梁
首先，8月16日，新闻联播报道，总理在深圳主持召开经济大省政府主要负责人座谈会。除了总理之外，广东省长，江苏、浙江、山东、河南、四川省长都做了视频发言。总理表示：6个经济大省的经济总量、市场主体数量、吸纳就业都占全国四成以上。经济大省要勇挑大梁，挖掘自身政策潜力保市场主体稳经济，稳定本地和外来务工人员就业。稳经济也是稳财源。
财政净上缴中央的省要完成上缴任务。这是几十年来总理罕见地直接要求地方保证财政上缴。具体来说，2021年中央政府管辖的31个省级单位，只有五省三市，一共8个单位财政上缴，按顺序分别是广东一万亿、上海、北京各七千多亿、江苏、浙江各五六千亿、后面的山东、天津、福建都是一千亿上下。今年经济形势显然不如2021年，这几个一千亿级的上缴省份，多半拿不出钱了。所以中央政府花钱，今年只能期待广东、江苏、浙江再加上京沪两个直辖市。而北京的财政上缴靠的不是本地生产，而是靠总部经济，换个地方核算税收，北京就交不了那么多钱。中国的经济发动机，暂时只有珠三角的广东，长三角的江浙沪。当然，脱离内地的市场、劳动力，珠三角和长三角的工业也达不到现在的水平，以后中国也应该是慢慢调整经济格局，不要让生产基地集中在少数地区。
但就今年的经济形势而言，所有人都在指望中央财政提供基本的生活保障，那就没有时间扯皮了，我们必须保证长三角和珠三角的产业链能正常运转，否则政府发不出工资，银行收不回贷款，普通人找不到工作，甚至军队都没钱搞新装备。最近几天，至少长三角的情况并不太好，到今天为止，中国外贸小商品中心义乌已经连续十天处于实际上的封城状态，外贸订单快速流失。过去两年，外商来中国采购已经很麻烦了，这次在外贸旺季封城，肯定会影响浙江全年经济发展。463期节目我们提到，浙江海宁市由市长书记领衔，组建了“出海抢单”战斗联络群。口号是"能出尽出、能抢尽抢，出境顺利、回国无忧"。当时我说，地方政府要努力解决的问题，也是全国经济要克服的障碍，是全国跨境防疫政策的缺点。中央政府不能把问题丢给县级政府，否则就体现不出全国一盘棋的意义。
中央政府如果想要财政上缴，就必须主动去解决地方政府，尤其是财政上缴地区的问题。
川渝限电与汽车供应链
另外，最近四川、重庆限电，也影响了其他省份的经济发展。
8月16日，上海市经济和信息化委员会发出公函，请求四川省经济和信息化厅给予当地汽车供应链公司电力支持，能够保证持续提供汽车零部件。否则上汽、特斯拉这些汽车工厂就没法运转。8月18日，陕西省工信厅也给重庆经信委发了类似的公函。提到比亚迪在陕西的工厂要停产了，希望重庆市能重点保证本地汽车零部件企业的生产用电。
天气热，水力发电少，需要优先保空调，保民用电，这当然是可以理解的事情。但是，比热更可怕的事情是没订单，没工作，以及将来连电费都付不起。前几天有个热议话题，追星粉丝在网上感慨明星拍戏不易，说"一天十万你能在太阳底下站一天吗"，被普通网民全面嘲讽。现在现实的考验来了，为了长远的经济发展，为了和比亚迪特斯拉合作，内地省份是否愿意给那些已经挤进沿海供应链的企业优先供电呢？
这个选择怎么做都有一定的合理性，但现实是，如果不能按期交货，义乌的外贸订单就一定会流失到其他国家。如果内地企业不能稳定生产，比亚迪、特斯拉和上汽就会重组自己的产业链，到那些优先给工业供电的省份买零部件。空调有电用当然很重要，但能买得起空调也很重要。在2022年的今天，这个问题值得思考。接下来几期节目，睡前消息编辑部想基于汽车产业链引出的矛盾，分析中国经济的一些紧迫问题。如果有在汽车零部件企业或者整车厂工作的观众愿意分享一些经验，麻烦您在本期节目的评论区留言或者给我们发私信，蛋卷俱乐部的工作人员会向您请教问题。474期睡前消息到此结束，欢迎各位观众转发，文字内容随后会发在睡前消息编辑部公众号。我们周二再见！
附录
信息来源
事实订正
已核对
- 外部口径核实：真实生物官网现载杜锦发「拥有超过31年的生物科技行业的药物研发经验」；按招股书履历（Pharmasset→2012-2015 Gilead高级研究科学家→美泰宝CEO→真实生物）2022年时点从业已逾25年，「23年」与现有公开口径不符，亦未见2022年报道采用，疑旧宣传口径或口播约数；音频原话无法核对，维持原稿。（来源 genuine-bio.com）
- 官方履历核实：真实生物官网载党群曾任「Merck Sharp & Dohme Corp.（默沙东）外部合作药物发现项目总监」，另有石药、齐鲁、礼来任职经历；「前首席研究员」为近似概称，官方履历无「首席研究员/首席科学家」职衔，音频原话无法核对，维持原稿。（来源 genuine-bio.com）
- 库内核对一致：第217期标题确为《【睡前消息217】抗pd1药进医保，《送你一朵小红花》的故事可以更浪漫》，主题即中美抗癌药价格战，文稿为概括性说法，维持；所列要点（2022-08-21星期日、8月20日第18届国际络病学大会钟南山引文、样本量342/180、VV116 822例、2011年4000万专利转让、2013年HIV一期批件）前轮已按公开报道核实，维持。（来源 [archive.bedtime.news]）
- 属整库统一处理规则，维持不补。（来源 哔哩哔哩）
- 核实无误：真实生物官网载党群为「执行董事、总裁兼首席商务官」，36氪/大摩财经2022年报道同；文稿「首席商务官」维持。（来源 领导团队）
待核对
- 「接受其他人乃至美国企业的正面挑战」：音频三轮转写均似「对于」，语义指向「乃至」，请维护者定夺。
- 「只有正面应对科学质疑」：音频转写似「是有」，语法指向「只有」，请维护者定夺。
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