发布日期 2024-04-13 | B站
正文
2024年4月13日星期六，欢迎收看第14期《高见》。刚刚过去的3月，中美两国同时在器官移植方面做出重大突破，测试出器官在活人身上的治疗效果。各位年轻观众在22世纪的生活质量怎么样，就看这两个实验的后续发展了。3月10日，中国西京医院给脑死亡患者做了世界首例猪肝移植手术，肝脏安全运行超过10天。3月21日，美国62岁的终末期肾病患者换了一个猪肾脏，情况良好可以出院。3月25日，中国西京医院再次给脑死亡患者移植了猪肾脏，避免了急性排斥反应，肾脏正常工作9天，能正常产尿。
为什么选猪
过去做器官移植手术都是用人的器官，因为其他动物的器官和人类器官不完全一样，功能不能完全替代，同时基因有明显差别，容易产生排异反应。但就算用了人的器官，也做不到基因完全一致，还是会有排异反应，手术之前必须事先做检测配型，事后长期服用免疫抑制剂，才能避免排异反应杀死患者。器官有排异反应，核心原因是器官来源太随意，无论是人还是动物，都不是为了制造器官而生的，基因不需要考虑其他生物的需求。传说中沙特国王给自己准备了器官替换志愿者，在测过基因之后，还有一次性准备三个，避免其中某人状态不合适移植。类似的，20年前就有部电影《逃出克隆岛》，剧情设定就是富豪定制的一批克隆人，作为器官的备份，把克隆人集中圈养起来。普通人不可能用沙特国王的方式准备器官，最好的办法就是从源头就定做器官的基因。
所以一旦人类有编辑基因的技术，发展动物器官反而比开发人类器官更有前途，因为我们可以为了取器官而养转基因动物，不太可能为了取器官而养一个克隆人或转基因人。动物器官改造首先要确定选什么动物。动物器官需要在大小、性能、体温、代谢率方面和人体相近；其次患者在等待器官移植的时间也有限，动物生长周期要尽可能快。对比下来，猪是最理想的选择：猪的体型体重与人类接近，体温与人类一样都是36~37度，心率也和人类接近，血管也能允许人类血红细胞通过，而且成长周期只需要几个月。
CRISPR让改造猪器官成为可能
所以20世纪60年代就出现了用猪生产器官的想法。但是猪器官包含内源性逆转录病毒，必须通过非常复杂的手段才能避免排异反应和感染。在CRISPR工具发明之前，为了移植器官而编辑基因，就像是为了上半方面从头设计一架飞机，不是不可以，而是客观条件不允许。2013年CRISPR成熟，2020年CRISPR技术拿了诺贝尔奖，全世界的生物实验室都有了廉价且精确的工具，可以扣掉不想要的基因，避免排异反应。与此同时，单抗补体抑制剂和免疫抑制剂也有进步。到了这一步，通过基因编辑改造猪器官，可以比人捐献的器官更好用，所以开发猪器官的计划再次启动。
中美水平对比
现在是2024年，中美两国几乎同时拿到的阶段性成果，手术效果基本一致。要比较水平高低，需要看具体参数。从移植目标看，美国给需要救治的真实患者换上了猪肾，达到了可以出院的水平；而中国给两个脑死亡患者换了猪器官，也能正常支持人体存活，但毕竟没有患者的直接反馈，略差一点。从基因编辑的力度看，3月21日麻省总医院为患者移植的基因编辑猪肾脏，利用CRISPR技术进行了69次基因编辑，属于全面定制产品。而中国负责处理猪肾脏的企业，是成都中科奥格生物科技有限公司，敲除了三个会引起超急性排斥反应的基因，转入了一个人补体调节蛋白基因、一个人凝血调节蛋白基因，一共5次编辑，和美国还有一定差距。如果只看编辑数量这一项，中国生物公司达到了美国2022年的水平，差距差不多是两年。
一两年的落差在商业上说起来很大，但对于原创技术来说，几乎可以算是并肩前进，因为大多数使用技术往往是少数机构原创并垄断，其他机构纯粹围观，追赶的一方能掌握上一代技术、理解最新技术的基本原理已经算不错了。尤其在生物医学方面，美国的研究能力对全世界都有碾压性的优势，甚至比美国海军的优势还大。中国在猪器官移植等领域与美国同步做手术，就算基因编辑能力还有两年差距，也是一件值得自豪的成绩。
同一个起点起步
说完进度再看技术路线。这次开发猪器官技术，中美两国团队是从同一个起点起步的，可以说是一场有起跑线的正式比赛。2015年，哈佛大学遗传学家乔治·丘奇和毕业于北京大学、正在哈佛读博士的中国学者杨璐菡共同做出发现：CRISPR可以消除猪基因组中所有62个位点的PERV基因。他们意识到这项技术意义重大，共同成立了eGenesis公司，开发基因编辑器官猪。两年后的2017年，哈佛大学医学院深圳金新农公司和eGenesis公司、云南农业大学、丹麦奥胡斯大学、第三军医大学联合开发了人类历史上第一头内源性逆转录病毒全敲除猪莱卡，这是猪器官移植的起点。这一年，杨璐菡回到杭州创办的启函生物公司，拿到红杉中国、礼来亚洲基金等投资，中美猪器官开发竞赛就此开始。
2017年杨璐菡回国，2018年回头和自己在美国创办的eGenesis公司合作，一年时间启函生物培养了400头可用于器官移植实验的猪仔。但是杨璐菡运气不太好，因为2018年非洲猪瘟从波兰经俄罗斯传入中国，导致400头猪仔被迫消杀。虽然养一头猪只需要几个月，但是从头生产实验用猪很麻烦。为了这400头猪，杨璐菡团队需要使用数千头适龄母猪，因为每头母猪只能提取10个卵子；改造之后，每个代孕母猪植入200到400个胚胎，才有可能得到存活的实验用猪。母猪怀孕需要4个月，人工操作基因编辑也需要时间，猪仔成熟到器官可用于移植，又需要6个多月，这就让中国的实验进度拖延了一年多。而美国在新大陆很少进口外国猪肉，不受欧亚非大陆猪瘟的影响，所以技术正常升级。如果没有这场猪瘟，也许中美的技术差距可以再缩小一点。
重要技术节点回顾
从2021年到现在，中美两国密集的测试猪器官移植，我回顾一下重要的技术节点。2021年10月，美国纽约大学医学院朗格尼医疗中心完成第一次脑死亡患者猪肾脏移植手术，猪肾脏进行了一次基因编辑，肾脏工作了54个小时。2022年1月，美国马里兰大学医学中心首次对清醒患者进行猪心脏移植，编辑位点62个，患者存活两个月后死于突发心力衰竭，原因可能是猪巨细胞病毒的潜伏病毒导致移植功能障碍。2022年1月20日，美国阿拉巴马大学伯明翰分校完成一例脑死亡患者猪肾脏移植手术，肾脏正常运行77个小时。2022年4月，美国麻省总医院脑死亡患者接受了猪肾移植手术，猪肾运行7天后，没有出现排异或感染现象。2023年7月，美国马里兰大学医学中心为两名脑死亡患者实施猪心脏移植手术，心脏正常运行66个小时。
2023年7月14日，美国纽约大学朗格尼医疗中心脑死亡患者接受了猪肾移植手术，猪肾运行一个多月后，没有出现排异或感染现象，这已经是脑死亡患者接受的第五例肾移植手术。2023年9月20日，美国马里兰大学医学中心实施了第二例猪心脏移植手术，患者10月30日死亡。2024年3月10日，中国西京医院一名脑死亡患者接受世界首例猪肝移植手术，肝脏安全运行超过10天。2024年3月21日，美国麻省总医院实现62岁终末期肾病患者猪肾脏移植，基因编辑位点达到了69个，患者情况良好，等待出院。3月25日，中国西京医院为脑死亡患者移植了猪肾脏，运行良好。从时间线来看，美国领先的不只是技术水平，还有产业落地规模，至少有4家美国医院和大学开始掌握基因编辑猪器官移植技术，而中国目前只有西京医院一家紧密跟进。
中国如果希望在商业化方面争夺国际市场，就必须重视科研投入，提供类似美国的创业环境，避免浪费当前仅次于美国的技术水平。
日本和德国也在追赶
除了中美两国，日本和德国也在搞猪器官移植，不过至少落后中国两年。日本是明治大学主导，准备在2025年做人类临床实验，但是日本独立开发能力弱，需要购买美国eGenesis公司制造的猪细胞，然后克隆。德国的生化技术不弱，2022年已经培养出可以用于移植的基因编辑猪，也计划2025年进行临床试验。
极端环保主义的骚扰
但是德国的最大障碍不是技术和资金，而是极端环保主义的骚扰。目前德国环保组织正在想办法阻止试验，避免人类屠杀动物为自己提供器官。德国是全球绿党大本营，绿党运动客观上确实向前推动了全球环保政策，但也在德国催生的大量极端环保势力，导致德国全面弃核、从法国买核电。与德国相比，中美都有先进的环保技术，但也都能避免环保主义阻碍发展。两个月前，特斯拉德国超级工厂变电站被环保组织破坏；现在还有环保组织阻挠德国基因编辑猪工程。也许德国人应该反思一下，该怎么样保卫自己的现代生活。
什么时候能用上猪器官
对于普通人来说，最重要的问题是自己是什么时候能用上猪器官。从中美现在的人体测试力度来看，应该不会太久了。美国这次对猪器官进行了69次基因编辑，就是根据以往经验和基因对比做出的决定，现在接受移植的人状态良好，能直接反馈自己的感受。按照美国学术界的估计，两年后应该就会有商业化的猪器官移植；中国如果坚持跟进，几年后也应该会有成熟的猪器官出售。
中国缺器官的问题
这对全世界来说是个喜讯，对中国来说更是意外之喜，因为中国器官移植立法移植很之后。在以西班牙为代表的多国已经要求默认捐献的时候，中国还在高度依赖于少数志愿者提供器官，而中国器官的分配制度过去也曾长期引发争议，猪器官或许可以避免中国做一场激进的器官移植制度改革。过去国内器官捐献率非常低，一度90%以上来源靠死刑犯。1984年，两高与四部委联合出台《关于利用死刑罪犯尸体或尸体器官的暂行规定》，允许在无人或拒绝收殓、死刑罪犯自愿或在家属同意的情况下利用死刑犯的尸体。乍一看利用死刑犯救活人似乎是赎罪，但实际上这制造了一个恐怖的可能性：就是判特定的人死刑，对另外一个特定的人有额外的利益，严重干扰了司法公正，制造了很多真真假假的民间传说。
在国际上，大多数国家也对死刑犯器官高度恐惧，对中国器官移植实行三不政策：不承认临床移植成果，不允许在权威杂志发表临床器官移植文章，不同意中国移植专家加入世界移植协会。比如说浙大医附院主任医师郑树森，在权威期刊《国际肝杂志》发表论文，分析的563例肝移植手术，随后杂志编辑部质疑肝源存在伦理问题，要求郑树森证明肝脏都来自规范的捐献，显然浙大医附院没能提供完整证据，论文在2017年2月被撤销。为了避免国内外的恐惧，2007年5月1日国内正式实施《人体器官移植条例》，规定器官移植必须来自自愿和无偿捐献。从2015年1月1日起，国内停止使用死刑犯器官，公民自愿捐献成为唯一合法来源，打破了死囚器官移植利益链，这到今天还只有9年。但中国缺器官的问题仍然没有解决。目前国内按捐献率来算，每百万人口去世器官捐献率只有3.9，不到西班牙美国的十分之一。
现在公开排队等待器官移植的人数超过14万，但每年只有2万多名患者能接受移植。在器官移植方面，因为过去死刑犯器官填补了特殊需求，中国完全没有培养捐献文化，具有严重的制度性缺陷，远远落后于欧美。14万中国人等待移植，还只是进入排队的人数。至于现存的终末期肾衰患者、每年新增的肝衰患者，都各有上百万，完全处于绝望等死状态，其中大多数人肯定是等不到做手术了。但也不排除一些幸运的患者能多等几年，等到未来的猪器官。至于更年轻更健康的中国人，老年换猪器官更新自己的身体已经是必然发生的未来了，所以我开头就说，最近的测试会影响年轻观众22世纪的生活质量。好，本期节目到此结束，感谢各位收看，我们下期再见。
附录
事实订正
已核对
- 移植前规范流程为血型抗原、HLA配型与交叉配型等配型检测；干净稿现文“做检测配型”（检测+配型）语义可通，订正成立，无需再改。是否口播为“交叉配型”无法核对音频，维持照录。
- 干净稿现文已作“数千头适龄母猪”，与上下文（每头母猪只能提取10个卵子、代孕母猪植入200到400个胚胎）一致，订正成立。
待核对
- 「传说中沙特国王给自己准备了器官替换志愿者」：「沙特」按音订正，但该传说本身未检得权威出处，保留口播原述。
- 「就像是为了上半方面从头设计一架飞机」：整句疑有误字，未解。
- 「哈佛大学医学院深圳金信浓公司」：2017 年论文公开署名机构为云南农业大学、eGenesis、哈佛医学院、奥胡斯大学等，未见「深圳金信浓公司」，存疑
- 「第一头内源性逆转录病毒全消除猪莱卡」：猪名「莱卡」未检得出处，存疑
- 「2018年回头和自己在美国创办的eGenesis公司合作」：「回头」疑为误字
- 「这已经是脑死亡患者接受了地骨递肾移植手术」：整句疑有误字（或为「第五例」），未解。
- 「因为中国器官移植立法移植很之后」：整句疑有误字，未解。
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