发布日期 2024-03-23 | B站
正文
欢迎收看第11期《高见》。2月14日，据路透社报道，俄罗斯总统普京称本国科学家已接近研制出癌症疫苗和新一代免疫调节药物，很快就可以投入使用。国内互联网对于普京这个神秘的发言普遍表示希望是真的，大功德一件，造福全人类；也有不少人借此吐槽国内科研。普京只是提了一嘴，俄罗斯癌症疫苗即将成功，并没有说具体信息。要弄清楚这个问题，我们要在普京讲话的背景中寻找答案。先说结论：普京说的抗癌疫苗就是吹牛。
普京发言的背景：药品短缺与国产替代
我们先看普京发言的背景。2024年2月14日，俄罗斯举办第二届未来技术论坛“现代医疗技术”大会，普京在开幕式上致辞，提到了癌症疫苗问题。俄罗斯办这个论坛，是为了展示医疗技术领域的最新发展成果。普京发言首先介绍了国家在抗癌计划、心脏疾病、自身免疫性疾病以及病毒性疾病领域的进展，重点强调了2023年俄罗斯实现了530种药物的国产化，主要的药物实现了自给自足。普京强调自给自足，是因为2022年俄乌战争开始之后，俄罗斯面临药品短缺，普京要安抚社会上弥漫的焦虑情绪。战争开始前，俄罗斯药物和医疗器械高度依赖欧美进口；俄乌战争开始后，欧美医疗器械和制药企业陆续撤出俄罗斯，加上新冠疫情导致全球医疗用品供应链重组，加剧了俄罗斯的药品短缺。比如说法国赛诺菲，曾经在俄罗斯投资建设了他们在欧洲最大的生产工厂。
在俄乌战争开始后，赛诺菲宣布停止向俄罗斯和白俄罗斯提供新研发的产品，仅维持现有的产品线。2023年6月，在俄罗斯社交媒体上有传言，说俄罗斯卫生部列出了包括200个急需药品的清单。6月22日，俄罗斯副总理出来辟谣，说药品短缺是谣言。然而辟谣一个月以后，7月，俄罗斯卫生部发布了那份药品短缺清单。受药品短缺影响，俄罗斯抗肿瘤药物减少了30%，比如治疗肺癌、肺腺癌、白血病的药物；而针对血液疾病和发育缺陷的药物减少了20%。治疗糖尿病的胰岛素、二甲双胍严重短缺，甚至连降压药氨氯地平，抗生素左氧氟沙星和阿奇霉素也出现在了短缺名单上。因此在展示俄罗斯最新科学技术的论坛上，普京着重强调医疗保障和药物国产替代，主要理由是鼓舞士气，抗癌疫苗只是顺带议题。
抗癌疫苗是什么
人体平均每天会产生几百到几千个癌细胞。正常情况下，这些癌细胞会被人体免疫系统消灭掉，维持免疫平衡；平衡被打破就会形成癌症。癌症疫苗顾名思义就是利用癌症抗原来激活人体针对癌症的免疫系统。因此从广义上说，HPV疫苗和乙肝疫苗也是癌症疫苗，但这肯定不是普京要说的东西。狭义上的癌症疫苗是指能够在癌症确诊或者癌症手术后进行辅助治疗的疫苗，大致可以分为四类：细胞类、病毒类、多肽类以及核酸类。多肽类抗癌疫苗以及核酸类抗癌疫苗当中的DNA疫苗，过去研究的比较多，但效果普遍不理想，后续做这方面研究的比较少。目前市场热点主要集中于mRNA疫苗和树突状细胞疫苗。
俄罗斯做不了mRNA抗癌疫苗
接下来我们具体看看普京说的抗癌疫苗到底是什么。大部分媒体在报道本次论坛开幕式的普京发言时，用英国和德国投入临床试验的mRNA抗癌疫苗进行了类比。但是无论普京说得多夸张，以俄罗斯的实力还不配考虑量产mRNA抗癌疫苗。2023年，中科院出版的《全球mRNA疫苗和治疗药物研究分析报告》列出了mRNA疫苗与治疗药物领域的论文专利前20名，第20名是伊朗，俄罗斯在榜单之外，实力甚至不如伊朗。从人才配置看，普京这次参加的未来技术论坛，其中抗肿瘤分论坛的内容虽然是在谈mRNA抗癌疫苗，但是参会的生物和抗癌俄罗斯专家，只有一个人是研究RNA的，而且研究方向并不是mRNA疫苗；其他人的专业方向虽然也包括抗癌疫苗，但都是基因修饰肿瘤细胞疫苗。普京手下几乎找不到靠谱的mRNA疫苗专家。这和mRNA疫苗的技术原理有关系。
中学课本介绍过中心法则，mRNA疫苗就是利用了蛋白质转录过程的疫苗。中学课本为了方便理解，会把mRNA介绍成一个链条，但现实中它长这样：由于核糖核苷酸单链碱基之间有氢键，mRNA会折叠成一个复杂的3D结构。在这一坨核苷酸中，除了核心的编码区，还有几个功能模块，包括5端帽、3端尾，以及两端的非编码区。5端帽、3端尾类似于保险库的防盗门，只有钥匙合适的时候门才会开启；非编码区通过核糖体的结合效率决定了mRNA的翻译效率。mRNA的合成技术早在1985年就成熟了，单从合成角度看没什么门槛。但是人体中自然合成的mRNA半衰期往往只有10个小时左右，而疫苗要实现超过16天的半衰期，还要在有限的时间内尽可能多的生产抗原，这就需要在5端帽、3端尾和两个非编码区做手脚：比如在5端帽、3端尾提升RNA抵抗降解酶的能力，在非编码区提高翻译效率。
国际大型药企在这方面有先发优势。莫德纳和拜恩泰科这两家公司从2011年开始研究mRNA流感疫苗，形成了一系列专利壁垒。举个例子，拜恩泰科以及莫德纳在两款新冠疫苗研发中都用到的一项关键技术——通过添加两个脯氨酸突变，稳定冠状病毒刺突蛋白——做出这个关键技术的科学家，是麦克莱伦实验室的中国人王年爽。除此之外，mRNA的递送效率也决定了疫苗生产抗原的效率，各大药企都有自己独门的递送技术，比如中国的艾博生物就有自己的脂质纳米技术递送专利。后发药企要绕开这些专利，需要重新设计5端帽、3端尾，变化关键蛋白编码序列，以及递送方案。如果只是在实验室做个疫苗，不管能不能用，研究生也可以出成果。传统的腺病毒疫苗，硕士研究生就可以自己做。不少大学的生物实验室里都有mRNA疫苗设计和优化的课题。
但实验室制备样品与上市药品是两码事，能通过临床的癌症疫苗凤毛麟角，想做能够上市产品的企业大部分都卡在临床上。比如艾博生物2023年4月启动了肺癌mRNA疫苗的二期临床研究；华西医科大学的mRNA抗癌疫苗也才刚刚进入一期临床试验阶段。中国拥有庞大的生物人才团队和大量资金投入，至今为止也没有一款mRNA抗癌疫苗成功通过三期临床试验上市使用，俄罗斯不太可能在mRNA领域突然弯道超车。2008年，俄罗斯批准了一款非mRNA技术路线的抗癌疫苗临床，但是效果比较一般，副作用比作用大，没有通过三期临床。2021年，俄罗斯Biocad和上海医药合资研发了针对新冠的mRNA疫苗，在2022年9月叫停，项目止步于一期临床试验。有人会说，现在俄罗斯已经与西方撕破脸了，mRNA技术专利不重要，俄罗斯可以直接拿来抄作业。
欧美药企虽然在逐步撤出俄罗斯，但这主要是企业在舆论和市场方面的避险措施，并不是政府层面的禁运管制。医疗、药品禁运违反人道主义，欧美至少在纸面上不会实施这种禁运管制。举例来说，法国药企赛诺菲目前也没有关闭俄罗斯的制药工厂。俄罗斯长期以来高度依赖欧美医药供应，眼下医疗产品短缺危机还没有解决，更不能跟国际药企直接撕破脸，不能直接搞专利侵权，所以新药研发绕不开这些专利壁垒。俄罗斯绕不开专利，想搞mRNA抗癌疫苗，就得看自身技术实力够不够格。mRNA抗癌疫苗的一般研发周期为8年。根据中科院的统计，中美德分别有7款、26款和7款抗传染病mRNA疫苗药物处于二期之后的临床阶段；从专利数量来说，美、德、中、日、英是专利的输出国，而俄罗斯是专利净受国。普京现在跳出来说癌症疫苗马上就成功了，如果说的是mRNA疫苗就是纯吹牛。
（此处为中插广告，文稿从略）
普京说的其实是树突状细胞疫苗
在否定了mRNA疫苗的可能性之后，回头看普京讲话可以确认，普京说的就是树突状细胞疫苗。在这次分苏讨论会议上，介绍俄罗斯抗癌疫苗的学者，是俄罗斯彼得罗夫国家肿瘤医学研究中心肿瘤免疫学研究部的主任伊琳娜·巴尔杜耶娃，她的研究方向就是树突状细胞抗癌疫苗。1998年，她在巴黎学习树突状疫苗免疫基础，之后回到圣彼得堡建立了实验室。2000年，法国与俄国实验室同时获得了首批人工诱导的抗癌树突状细胞。树突状细胞癌症疫苗也叫DC疫苗。上次这种疫苗成为中国舆论热点，还是魏则西事件的DC-CIK免疫疗法。2014年，西安电子科技大学大二学生魏则西确诊晚期滑膜肉瘤。在采取各种化疗放疗的方法后，魏则西通过百度推荐的武警北京市总队第二医院肿瘤生物中心，尝试所谓的肿瘤生物免疫疗法，也就是DC-CIK疗法。在付出20多万医药费后，魏则西于2016年4月12日不幸病故。
武警二院宣称肿瘤生物免疫疗法与斯坦福大学合作研发，有效率达到80%、90%。然而DC-CIK疗法2014年在美国尚处于研究阶段，并没有获得FDA批准上市，到2015年后更是终止了临床试验。魏则西去世前在知乎上写的一篇回答，揭露了武警二院的虚假宣传，以及百度在医疗领域搞搜索竞价排名的丑闻。DC-CIK疫苗是全球研发热点，却又在国内制造了魏则西事件。这是因为DC疗法目前面临的技术困境多，进展比较慢，因此打着DC疗法旗号的骗子也多。树突状细胞或者说DC细胞是免疫系统的桥梁，能够将肿瘤抗原呈递给免疫系统，从而激活CD8细胞，启动特异性免疫应答。DC抗癌疗法的思路就是提取患者体内的DC细胞，针对癌症抗原在体外进行改造，之后再回输到患者体内激活免疫系统。DC疗法理论上很靠谱，而且利用患者自身细胞进行改造看上去也很安全，属于量身定做的抗癌疗法。
但坏就坏在太量身定做了。DC细胞只占人体免疫细胞的1%，临床上很难大量提取；在体外改造培养前，还需要找到患者肿瘤的特异性蛋白；体外改造培养有可能会出现发育不健全的问题；回输到人体内时，还可能在患者体内的肿瘤微环境中遇到免疫障碍。因此全球DC抗癌疫苗的研发项目虽然很多，但临床进展普遍不理想。根据广西大学基础医学院高利的统计，2002年至今，全世界一共有35种树突状细胞疫苗进入了临床试验阶段，只有一种通过FDA批准上市。而且FDA批准的这款前列腺癌疫苗效果不能说没有，但也不大：临床患者平均生存时间只延长了4个月，算是起到了点辅助治疗的作用。高度个体化、产量低、周期长、成本高、供需复杂、不确定性因素多，这一系列问题加起来，就导致DC抗癌疫苗更像是一种个体化的医疗服务，而不是一款药。从技术角度看，DC疫苗几乎没有大面积铺开使用的可能。
只有从产能与成本角度出发，搞出来的抗癌疗法才有社会学意义。所以目前全球抗癌新药集中在能快速量产的药物领域，比如单抗；mRNA疫苗由于能够廉价量产，前景也还不错，但目前也只是在个别癌症领域展现的效果，缺乏突破性进展。
俄罗斯的DC疫苗：手工业抗癌
在这个背景下，回头再看俄罗斯的DC疫苗，就能明白普京讲话的水分有多大。俄罗斯从2000年开始研究DC疫苗，到现在开发了十几款，总共只有两款疫苗获批进入临床试验，20多年来全部临床样本只有920人，相当于一个普通疫苗二期临床试验的样本量。根据伊琳娜·巴尔杜耶娃的介绍，从胶质母细胞瘤患者的临床效果看，接种俄罗斯DC疫苗前，48%患者能存活一年；接种疫苗后，62.5%的患者存活一年以上。这很难算得上什么突破性进展。而且她还说CAR-T疗法效果更好，但也更贵，DC疗法的性价比相对来说更适合俄罗斯。换句话说，俄罗斯押注树突状细胞疫苗，既不是因为疗效好，也不是因为技术前景更好，而是俄罗斯结合自身技术条件，不得不去走的手工业抗癌服务。在医疗资源挤兑的训练下，社会安慰剂效果大于医疗效果。运气好的话，俄罗斯开发的树突状细胞抗癌疫苗，未来可以作为抗癌联合疗法的补充。
但眼下临床试验还没谱，普京就急着说快成功了，这是重新定义成功，和百度广告性质差不多。普京如果只是吹牛那还好，无非就是个安慰剂，中国观众也就是看个乐。如果是认真想要在抗癌疫苗领域迅速取得成功，那我们恐怕就不是观众了。因为俄罗斯的临床入组效率低，想要迅速取得临床效果就要找外援，而目前全球临床入组效率最高的就是中国。这种事之前已经发生过了：前面提到2021年俄罗斯Biocad与上海医药合资开发新冠mRNA疫苗，2022年9月叫停，止步于一期临床。而根据俄罗斯卫星通讯社的报道，Biocad的公司将在中国开展抗癌药物三期临床试验，Biocad的公司代表说，与上海医药集团的合资企业上药博康已经取得国内许可，将开展单抗注射液的三期临床试验。从百度广告提供的宝贵经验看，从近期中俄技术合作的结果看，普京的癌症疫苗不一定是个好消息。
新闻简讯：高校“非升即走”
接下来我分享两条新闻简讯。第十期高见，我们谈到高校非升即走背后的矛盾。前两周，太原师范学院的非升即走再次引起网友热议。太原师范这项政策是在2021年发布的，规定全职引进的人才最低服务期是8年，同时又要求引进的博士研究生在学校工作满5年，未能晋升副教授就要转岗做后勤保安。换句话说，博士到太原师范当全职教师，签合同8年起步，第5年考核不过还不能走，只能去当后勤或保安，否则就会合同违约，可能还要倒贴一笔违约金。目前太原师范的网站已经删除了这个文件。第十期高见，我简单介绍了非升即走的背景。这项制度起源于美国的准聘长聘制。美国推行这项制度，目的是保障高校教职人员的学术自由和职业安全，防止高校用解聘的方式干涉学术自由。所以教师行会要求高校必须明确教师的试用期有多久，试用期过了就要转长聘，给一部分教师发铁饭碗。
而国内高校引进非升即走的目的是反过来的，是用筛选机制打破铁饭碗。从改革效果看，非升即走确实促进了国内高校的人才流动，提高了产出效率。但在博士扩招的背景下，制度滥用的问题日益严重，实际上变成了锦标赛，甚至是大逃杀。高校凭借稳定预期吸引大量博士加入锦标赛，通过授予特聘研究员、师资博士后正在投钱，来设定高标准考核指标，并且逐年加码，最终导致极高的淘汰率。这就好比企业招聘，许诺正式员工是铁饭碗，但要先实习6年，几十个实习生抢一个职位。只能说有些人很清楚，如何利用合规但是羞辱知识分子的方式来赶人。
新闻简讯：云南的生育内卷
第二条新闻是关于生育率的。第九期高见，我介绍了云南人地矿矛盾。云贵山区土地贫瘠，农业潜力有限，加上交通不便，普通人很难获得发展空间。以家庭为单位的山区人口，更容易进入恶性内卷：越是人均资源匮乏，就越要通过多生多育来为家庭争取资源；而当所有家庭都在用生育来内卷，人均用地就会进一步下降，植被破坏、水土流失更严重，进入负反馈循环。经济每次出现缓慢增长，很快就会被人口增量抵消。贫困山区的内卷式生育，在经济上不是人口红利，而是人口负债。想要打破这种生育内卷，就要给山区居民提供足够多的上升空间，要普及教育，提供更多的工作岗位，尤其是城市工业和服务业的岗位。通过20多年的持续改善，去年云南全省人口自然增长率实现几十年来的首次负值。但具体分布仍然不均衡，部分山区仍然大量存在早婚早育和生育内卷，所以今年云南多地仍然在加强对早婚早育的预防工作。
本期节目到此结束，感谢大家收看，我们下期再见。
附录
已核对
- 正文已订正为「专利净受国」（即专利净输入国），与文意及事实相符：中科院文献情报中心与美国化学文摘社联合发布的《全球mRNA疫苗和治疗药物研究分析报告》（2023年9月）显示俄罗斯不在mRNA领域论文专利前20名。订正成立，无需音频确认。（来源 las.cas.cn）
- 正文已按文义订正为「变化关键蛋白编码序列」，符合后发药企绕开mRNA专利壁垒需重新设计编码序列的技术常识（mRNA疫苗需改造5端帽、3端尾、非编码区与编码序列）。订正成立。
- 生物学事实明确：中心法则中mRNA指导合成蛋白质的步骤是“翻译”，“转录”指DNA→mRNA；mRNA疫苗利用的是翻译过程。若口播确为“转录”属口误。因无法核对音频，正文维持原样，建议维护者定夺。（来源 维基百科）
- 统计来源已定位：即中科院文献情报中心与美国化学文摘社2023年9月联合发布的《全球mRNA疫苗和治疗药物研究分析报告》（依托化学文摘社论文专利数据），正文已订正为「中科院」，与前文同一报告呼应，订正成立。（来源 las.cas.cn）
- 「高利」人名及其机构归属经多次检索未能定位（且「广西大学基础医学院」建制存疑，广西医学类院校惯称广西医科大学）。但所述事实属实：迄今唯一获FDA批准的树突状细胞（DC）癌症疫苗是2010年4月批准的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T，中位生存期延长约4.1个月，与口播「只延长4个月」相符。人名出处建议对照音频复核。（来源 pmc.ncbi.nlm.nih.gov）
待核对
- 「分苏讨论会议」：疑为「分组讨论会议」，无法确认口播原词
- 「在医疗资源挤兑的训练下」：“训练”疑为“陷阱/背景”等
- 「通过授予特聘研究员、师资博士后正在投钱」：“正在投钱”疑有误写/脱漏
- 「供需复杂」：疑为“工艺复杂”
- 「人均用地就会进一步下降」：疑为“人均耕地”
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